La Copa Sudamericana 2021 contará con la participación de cuatro clubes colombianos que se enfrentarán en primera fase de manera directa tras sorteo cumplido por la Conmebol, allí se determinó que Deportivo Cali jugará frente al Tolima y Deportivo Pasto frente a La Equidad.
En la presente edición participará un total de 56 clubes, los partidos de ida en la primera fase serán la semana del 16 de marzo, los de vuelta la semana del 6 de abril.
Los ganadores de esta fase clasificarán a zona de grupos, por lo que Colombia tendrá dos representantes. Serán ocho grupos de cuatro equipos y allí se disputarán seis fechas entre la semana del 20 de abril y la semana del 25 de mayo.
Los ocho ganadores de cada grupo avanzarán a octavos de final donde se cruzarán con los equipos llegados desde la Copa Libertadores que hayan sido los mejores terceros en sus zonas.
